항상성(homeostasis)은 생명의 근본적 특성으로, 목마를 때 물을 찾고 배부를 때 식사를 멈추는 것처럼 우리의 많은 행동이 항상성 유지를 위해 일어납니다. 저희 연구실은 장뇌축(gut-brain axis)을 비롯한 뇌-몸 의사소통(brain-body communication)에 초점을 맞추어, 체내·외에서 감지된 감각 정보가 항상성 유지 행동을 일으키는 과정을 연구하고 이를 이용하여 비만, 스트레스, 우울증 등 병적 상태에 대한 새로운 치료법을 개발하고 있습니다.

저희 연구실에서는 이를 위해 현대 신경생물학의 최신 기술을 모두 사용하고, 또 필요한 기술을 개발합니다. 대표적으로 광유전학(optogenetics), 화학유전학(chemogenetics), 이광자 현미경을 이용한 뇌심부 단일세포 이미징 및 자극(two-photon imaging/stimulation), 단일세포 RNA시퀀싱(single-cell RNA-seq) 및 다채널 RNA FISH(HiPlex-FISH) 등 필요한 모든 기술을 적극 도입하여 응용하고 있으며, 확률적 전기수송(stochastic electrotransport), 조직 팽창 기술 ZOOM등을 개발한 바 있습니다. 또한 초음파 유전학(sonogenetics)과 적외선 광유전학을 이용한 비침습적 미주신경 조절 기술을 개발 중입니다.

저희 연구실의 전체 논문 목록을 PubMed나 Google Scholar에서 보실 수 있습니다.

항상성 유지 행동의 신경회로
현재 저희 연구실의 대부분은 에너지(energy), 체액(fluid), 체온(temperature) 항상성 유지에 근본적으로 중요한 섭식 행동과 체온 조절 행동의 신경회로 메커니즘 연구에 집중하고 있습니다. 섭식 행동과 체온 조절 행동은 모든 동물의 생존과 건강에 필수적인 근본적 생리적 반응으로, 진화적으로 잘 보존되어 있습니다. 또한 이들 행동은 압력이나 온도와 같이 정량적으로, 정확히 실험쥐에 전달할 수 있는 자극에 의해 조절되기 때문에, 해당 자극의 최초 감지부터 이 신호가 신경계로 전달되는 신경 경로를 찾아내고, 그 특성을 체계적으로 조사하는 것이 가능합니다. 항상성 유지 행동을 일으키거나 조절하는 감각 정보가 전달되는 신경회로에 대한 확실한 지식을 바탕으로, 저희는 감각 신호가 통합되고 행동적, 생리적 반응을 일으키는 신경회로 메커니즘을 밝혀내고 있습니다. 나아가, 저희는 비만(obesity), 스트레스(stress), 우울증(depression)과 같은 병적 상태에서 이 신경회로 메커니즘이 어떻게 오작동하고 있는지 규명하고자 합니다.

소화관 팽창에 의한 식욕 조절

우리가 음식물을 먹거나 마시면, 섭취된 음식물은 입, 식도, 위, 장으로 구성된 소화관을 따라 내려가며 소화관 벽에 물리적 자극(기계적 자극, mechanical stimulus)을 주게 됩니다. 이로써 발생하는 물리적 감각(mechanosenation)의 피드백 신호는 뇌로 전달되어 음식물의 섭취 속도와 양을 모니터링할 수 있게 해 주고, 또 과도한 섭취를 막는 역할을 합니다. 하지만 이 신호가 소화관의 어디에서 발생해서 어떤 경로로 뇌로 전달되고, 식욕 억제 신호를 발생시키게 되는지 우리는 거의 모릅니다. 2020년에 발표한 논문에서, 저희는 소화관 팽창과 같은 물리적 자극을 감지하는 뉴런을 뇌 안에서 처음으로 발견하고 보고하였습니다(Nature 2020). 구체적으로, 후뇌 부완핵(parabrachial nucleus)에서 Pdyn 유전자를 발현하는 뉴런들이 상부 소화관에서의 물리적 감각 신호를 받아 음식물 섭취를 모니터링한다는 사실을 발견하였습니다. 신호를 받으면, 이 뉴런들은 활성화되어 지속적이고, 부정적인 감정을 동반하는 음성 피드백 신호를 발생시켜 식욕을 억제시키고, 이로써 건강에 해로운 과식과 과음을 방지합니다. 저희는 계속해서 물리적 감각 신호의 최초 발생 위치와 신경 신호 변환 메커니즘, 그리고 각 장기에서의 장뇌축 신호전달 경로를 연구하고 있습니다(관련 리뷰: Nat Rev Neurosci 2022). 또한 식욕 억제 신호가 어떻게 배고픔, 목마름 등의 상태 정보와 통합되어 먹을지, 말지에 대한 행동을 최종적으로 결정하는지 연구하고 있습니다(관련 리뷰: EMM 2022). 나아가 저희는 다양한 내적, 외적 스트레스에 의해 식욕이 변화되는 메커니즘에 대한 연구도 진행 중입니다(관련 논문: EN 2022)

• Kim et al. A neural circuit mechanism for mechanosensory feedback control of ingestion. Nature 2020
  _*featured as Highlight, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2020
  _*2021년 국가연구개발 우수성과 100선 선정
  _(연구실 소식 소개글, 언론보도 및 관련 강연 영상, 관련 기고문 1, 기고문 2)
• Kim et al. Neural signalling of gut mechanosensation in ingestive and digestive processes. Nature Reviews Neuroscience 2022
  _(연구실 소식 소개글)
• Ahn et al. Brain circuits for homeostatic and non-homeostatic appetites. Exp Mol Med. 2022
• An et al. Lateral septum somatostatin neurons are activated by diverse stressors. Exp Neurobiol. 2022

체온 조절 행동
체온 조절 행동은 체온 항상성 유지를 위한 가장 기본적인 동기 부여 행동입니다. 근본적인 생리 현상이라는 중요성에도 불구하고, 이 행동의 메커니즘은 놀라울 정도로 연구되어 있지 않습니다. 특히 최근까지도, 체온 조절 행동에 필수적인 특정 세포는 물론, 거시적인 뇌 부위조차 미지로 남아 있었습니다. 2022년 Neuron지에 발표한 논문에서, 저희는 이를 최초로 발견, 보고하였습니다. 즉, 외측 시상하부(lateral hypothalamus)의 Vgat유전자를 발현하는 뉴런들이 다양한 체온 조절 행동에 필요한 뇌 지역이자 뉴런이라는 것을 밝혔습니다(Neuron 2022). 이어진 실험 결과 이 뉴런들은 체온 항상성을 위협하는 온도 자극을 회피하려는 동기 부여 신호를 인코딩하는 것으로 보이며, 이러한 인코딩 패턴은 부완핵으로부터의 온도 감각 신호가 있어야만 나타나는 것으로 추정됩니다. 저희는 현재 이광자 현미경 이미징 등으로 외측 시상하부 Vgat뉴런들이 기능적으로 세분화된 여러 뉴런 집단이라는 것을 밝히고 있으며, 그 정확한 기능을 밝히는 데 집중하고 있습니다. 또한 저희는 피부에서 발생하는 온도 감각이 어떻게 뇌로 전달되는지 그 경로를 정의하고, 이를 이용해 어떻게 상황에 따라 온도 감각에 보상(reward) 혹은 처벌(punishment)이라는 가치(value)가 부여되는지, 즉 가치와 동기가 뇌의 어디에서 최초로 생겨나는지 연구하고 있습니다. 한편, 체온 조절 행동과 관련 가치, 동기 부여 신호 등의 인코딩이 어떻게 염증이나 스트레스에 의해 열이 나는 상황(fever)에서 변화하는지도 저희 연구실에서 다루는 중요한 연구 주제입니다.

• Jung et al. A forebrain neural substrate for behavioral thermoregulation. Neuron 2022
  _*featured as Previews, Neuron 2022.
  _(연구실 소식 소개글, 언론보도 및 관련 강연 영상)

불안 상태를 조절하는 확장된 편도체 회로
김성연 교수의 박사과정 연구는 편도체(amygdala)와 확장된 편도체(extended amygdala)의 특정 뉴런 집단과 투사(projection)들이 전체적인 불안 수준이나, 불안 상태의 특정 요소를 어떻게 조절하는지 규명한 것으로, 이 연구 결과는 두 편의 논문으로 출판되었고(Nature 2011, Nature 2013), 미 신경과학회(SfN)에서 수여하는 Donald B. Lindsley Prize를 수상함으로서 그 성과를 국제적으로 인정받았습니다. 이 기간 동안 김 교수는 불안, 우울장애 등의 신경회로 메커니즘을 밝히는 연구에 다수 참여하였고(Nature 2012, Nature 2013, Nature 2015), 관련 리뷰 논문을 작성하기도 하였습니다(Brain Res 2013). 저희 연구진은 계속해서 확장된 편도체 연구를 계속하고 있으며, 현재는 뇌-몸 의사소통에 초점을 맞추어 감각 정보가 본능적 행동을 일으키는 과정에서 확장된 편도체 회로의 역할을 연구하고 있습니다(관련 리뷰: Mol Cells 2021).

• Tye*, Prakash*, Kim* et al. Amygdala circuitry mediating reversible and bidirectional control of anxiety. Nature 2011
• Kim et al. Diverging neural pathways assemble a behavioural state from separable features in anxiety. Nature 2013
  _*featured as News and Views, Nature 2013
• Warden et al. A prefrontal cortex-brainstem neuronal projection that controls response to behavioural challenge. Nature 2012
• Tye et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature 2013
• Adhikari et al. Basomedial amygdala mediates top-down control of anxiety and fear. Nature 2015
• Nieh et al. Optogenetic dissection of neural circuits underlying emotional valence and motivated behaviors. Brain Res. 2013
• Kim and Kim. Functional dissection of glutamatergic and GABAergic neurons in the bed nucleus of the stria terminalis. Mol Cells. 2021

기술 개발
김성연 교수는 광유전학(optogenetics)과 조직 투명화 기술(CLARITY)을 개발한 연구진에서 박사과정 및 박사후 연구를 수행하며 최신 기술을 빠르게 받아들여 과학적 질문을 누구보다 앞서서 해결하는 것의 중요성을 잘 알고 있고, 또한 확률적 전기수송(stochastic electrotransport) 기법의 개발을 이끌고 CLARITY, SWITCH등의 개발에 기여하는 등 신경과학 외에도 의생명과학 전반에 큰 파급효과를 가진 3D 조직 투명화 기반 이미징 기술의 개발에 앞장선 바 있습니다(Nature 2013, Trends Cogn Sci 2013, PNAS 2015, Cell 2015). 저희 연구실은 생체재료화학, 나노과학, 미세유체칩, 오가노이드 등 각 분야를 이끄는 국내의 타 분야 연구진과의 활발한 공동연구를 통해 ZOOM, OMNIA 등 다양한 기술을 개발해 왔습니다(Adv Sci 2019, ACS Appl Mater Interfaces 2021, Bioconj Chem 2020, ACS Nano 2021, Acta Biomater 2022, Sci Adv 2022; 관련 리뷰 Mol Cells 2016; 관련 북 챕터 Seo et al. 2019).

최근 저희 연구실은 기계공학, 전자공학, 신소재공학 분야의 연구진들과의 공동연구로 무선 전기 자극, 초음파 유전학(sonogenetics), 적외선 광유전학(far-red optogenetics) 등을 이용해 비침습적 또는 최소침습적으로 뇌-몸 의사소통 신경회로를 자극하여 비만, 스트레스, 우울장애 등 병적 상태에 대한 새로운 치료법을 개발하는 연구를 시작하였습니다. 특히 소화기를 중심으로 하는 장뇌축 신경회로 연구에 대한 저희 연구진의 전문성을 바탕으로, 미주신경(vagus nerve)의 특정 세부 가지(branch)를 자극하여 부작용 없이 식욕을 조절하거나 소화기 질환을 치료하고, 나아가 스트레스, 우울감 등을 조절하는 데 집중하고 있습니다.

• Chung et al. Structural and molecular interrogation of intact biological systems. Nature 2013
• Kim et al. Light microscopy mapping of connections in the intact brain. Trends Cogn Sci. 2013
• Kim et al. Stochastic electrotransport selectively enhances the transport of highly electromobile molecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015
• Murray et al. Simple, Scalable Proteomic Imaging for High-Dimensional Profiling of Intact Systems. Cell 2015
• Park et al. Scalable and isotropic expansion of tissues with simply tunable expansion ratio. Adv Sci. 2019
  _*featured as the Front Cover
• Kang et al. Reversible expansion microscopy using thermally adjustable expansion factor using thermoresponsive biospecimen-hydrogel hybrids. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2021
• Koo et al. Large-scale 3D optical mapping and quantitative analysis of nanoparticle distribution in tumor vascular microenvironment. Bioconjugate Chem. 2020
  _*featured as the Front Cover
• Lee S, et al. 3D microfluidic platform and tumor vascular mapping for evaluating anti-angiogenic RNAi-based nanomedicine. ACS Nano. 2021
• Ahn et al. 3D microengineered vascularized tumor spheroids for drug delivery and efficacy testing. Acta Biomater. 2022
• Pac et al. Three-dimensional imaging and analysis of pathological tissue samples with de novo generation of citrate-based fluorophores. Sci Adv. 2022
• Seo et al. Clearing and Labeling Techniques for Large-Scale Biological Tissues. Mol Cells. 2016
• Seo et al. Chemical Processing of Brain Tissues for Large-Volume, High-Resolution Optical Imaging. In: Kao, Keiser, Gogoi. (eds) Advanced Optical Methods for Brain Imaging. Springer (Book chapter). 2019